Дексаметазон при планировании беременности

Стимуляция овуляции при поликистозе яичников – успешный метод забеременеть

Стимуляция овуляции при поликистозе яичников – успешный метод забеременеть

Расстройства женского здоровья могут привести к патологическим изменениям в структуре яичников, нарушению их деятельности, которые известны под медицинским термином поликистоз яичников. Одним из последствий такого состояния становится женское бесплодие, для его устранения с успехом вам нужно обратится в медицинский центр и пройти курс лечения с применением стимуляции овуляции при поликистозе яичников в.

Что обозначает синдром поликистозных яичников

При некоторых нарушениях в организме утолщаются стенки яичника, в итоге созревшая яйцеклетка – фолликул, не может из него выйти, попасть в полость матки для оплодотворения. Оставаясь в яичнике и наполняясь жидкостью, яйцеклетка со временем превращается в маленькую кисту.

Поскольку этот процесс повторяется многократно, образуется множество таких кист, а явление, с этим связанное, называется синдром поликистоза яичников. В итоге происходит нарушение созревания яйцеклеток и процесса овуляции – самая частая причина бесплодия, которую можно успешно лечить и устранять.

От чего бывает поликистоз яичников

  1. Уровень гормонов в организме несет ответственность за процесс полового созревания и исполнение репродуктивной деятельности. Во время эндокринных изменений происходят сбои и в работе яичников как в органе, который непосредственно участвует в процессе овуляции. Источником нарушений ученые называют избыточное количество мужских половых гормонов – андрогенов. В качестве внешних проявлений гормонального сбоя выступает ряд признаков: усиленный рост волос на лице и участках тела, угревые высыпания, повышение жирности кожи, увеличение клитора, огрубление голоса, уменьшение количества менструальных выделений.
  2. Генетические или наследственные факторы могут способствовать нарушениям в строении органов.
  3. Лишний вес, приводящий к ожирению, является причиной заболевания самостоятельно или, как следствие других болезней, например, сахарного диабета. Результатом становится все та же непроходимость яичников из-за избыточных жировых отложений.

При поликистозе яичников происходит изменения в менструальном цикле. Если наблюдаются изменения в виде болезненных ощущений, отсутствия, несвоевременности, скудном или, наоборот, обильном количестве выделений, следует проводить диагностику. На ее основе назначается соответствующее результативное лечение.

Устранение бесплодия

Стимуляция овуляции при поликистозе яичников считается эффективным методом для возможности планировать беременность. При этом назначается лечение гормональными препаратами в форме уколов или таблеток, которые следует принимать в строго определенные дни по отношению к началу менструального цикла. Лекарства помогают правильному созреванию яйцеклетки в строго определенный период. В день овуляции, когда яйцеклетка освобождается от фолликула, можно забеременеть.

Прежде, чем начинать лечение, следует проверить другие возможные причины бесплодия в виде не проходимости маточных труб, а так же пройти спермограмму.

Процесс стимуляции овуляции состоит из нескольких этапов:

  • прием гормональных препаратов в период 5 – 9 дней менструального цикла;
  • проведение исследования ультразвуком для наблюдения за ростом фолликула на 11 – 12 день;
  • на 15 – 16 день цикла проводят введение препарата, способствующего стимуляции разрыва фолликула и освобождению яйцеклетки, которое происходит после 24 – 36 часов;
  • в день введения лекарства и на следующий день следует обеспечить полноценный половой акт;
  • для сохранения беременности, с целью поддержать организм принимать гормональные препараты, начиная с 16 дня;
  • дополнительное УЗИ в период 17 – 18 дня цикла.

Такая стимуляция овуляции при поликистозе яичников может сразу привести к желаемому результату. В противном случае продолжается стимуляция с повышением дозы лекарств. Если не происходит зачатие, используется лечение препаратами другой группы.

Во время стимуляции увеличивается уровень гормонов в организме, и это может способствовать тому, что лопнет сразу несколько фолликулов и выйдет несколько яйцеклеток. Беременность может стать многоплодной, и возникает вероятность появления двойни или тройни.

Если данный метод лечения бесплодия не помог, отчаиваться не стоит. Необходимо использовать оздоровление организма с помощью правильного питания, приведения в норму веса тела, увеличение физических нагрузок для укрепления общего физического состояния и повышения иммунитета. В случае неэффективности консервативного курса, существуют другие способы, такие как – лапароскопия, разные виды хирургического вмешательства.

Эффективность патогенетически обоснованной терапии бесплодия у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и нормальной массой тела

Разработаны методы диагностики и дифференцированной патогенетически обоснованной терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья у больных с надпочечниковой гиперандрогенией и нормальной массой тела.

The methods of diagnostics and differentiated path genetically substantiated therapy, directed toward the restoration of reproductive health in patients with the suprarenal hyper androgeny and normal mass of body are provisioned.

Многочисленными исследованиями показана важная роль надпочечниковой гиперандрогении (НГА) в нарушении репродуктивной функции, что проявляется ранними потерями беременности и/или бесплодием [1, 4]. Такие пациентки составляют гетерогенную группу, поскольку нет унифицированной схемы патогенеза гиперпродукции андрогенов в надпочечниках. На сегодня изучены две основные причины усиления синтеза андрогенов в надпочечниках — это генетически обусловленный дефицит ферментов стероидогенеза, в частности при врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), и нарушение нейроэндокринной регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при метаболическом синдроме (МС). Более того, избыточная продукция андрогенов в надпочечниках может быть и у больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), т. е. речь идет о смешанном генезе гиперандрогении. При этом подчеркивается, что основным источником андрогенов являются поликистозные яичники. Повышенный уровень 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) — андрогена, преимущественно синтезируемого в надпочечниках, отмечен более чем у 50% пациенток с СПКЯ [2, 10]. Была выдвинута гипотеза, что причиной гиперандрогении у некоторых пациенток с нормальной массой тела с СПКЯ является усиление стероидогенеза путем активации цитохрома Р450с17альфа — ключевого в биосинтезе андрогенов, который происходит по единому механизму, как в яичниках, так и в надпочечниках [3, 11]. Таким образом, «изолированная» НГА наблюдается не так часто.

Читайте также:
Свечи с индометацином при беременности

В последние годы для диагностики ВДКН значительное место отводится пробе с адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Этот тест, по мнению большинства исследователей, является «золотым стандартом» в диагностике НГА, в частности ВДКН, но не может быть использован в широкой клинической практике. Поэтому выявление клинических, эхографических и эндокринно-метаболических особенностей у пациенток с НГА позволит повысить эффективность терапии, направленной на восстановление генеративной функции.

Цель исследования — разработка методов диагностики и дифференцированной патогенетически обоснованной терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья у больных с НГА и нормальной массой тела.

Материалы и методы исследований

Проведено обследование 89 пациенток с НГА и нормальной массой тела (индекс массы тела меньше 25) в возрасте от 23 до 35 лет, средний возраст составил 27,5 + 2,5 года. Обязательным критерием включения было повышение в крови концентраций 17-ОНП — биохимического маркера НГА по сравнению с группой контроля. Группу контроля составили 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста с нормальной массой тела, средний возраст — 26,9 ± 3,0 лет.

При общеклиническом исследовании тщательно изучали жалобы и данные анамнеза, которые позволили предположить причины НГА.

При осмотре пациенток оценивали тип телосложения, степень развития вторичных половых признаков гирсутизма и других клинических проявлений гиперандрогении (акне, алопеция).

Исследование гормонов в сыворотке крови проводилось у всех обследованных пациенток на 2–3 день цикла после самостоятельной или индуцированной гестагенами менструации цикла и включало определение гонадотропных гормонов — лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а также пролактина, общего тестостерона, эстрадиола, прогестерона, 17-ОНП, ДГЭА-С, кортизола, инсулина иммунохемилюминисцентным методом на автоматическом анализаторе ACS 180.

Пробу с дексаметазоном (ДМ) проводили для выявления смешанной овариально-надпочечниковой гипер­андрогении (ОНГА): определяли концентрации 17-ОНП, тестостерона и ДГЭА-С до и после приема ДМ в дозе 0,5 мг каждые 6 часов в течение 2 суток (всего 4 мг).

Пробу с Синактеном депо проводили также с целью дифференциальной диагностики источников гиперандрогении. Синактен депо в дозе 1 мг вводили в 8–9 часов утра внутримышечно, через 24 часа определяли уровни 17-ОНП, ДГЭА-С, тестостерона. Повышение уровня 17-ОНП, ДГЭА-С, тестостерона не менее чем в 6–8 раз служило дифференциально-диагностическим критерием в пользу НГА [8, 12], не менее чем в 5 раз — овариально-надпочечениковой гипер­андрогении.

Диагностику инсулинорезистентности проводили с помощью глюкозотолерантного теста, при котором определяли концентрацию инсулина и глюкозы натощак и после приема 75 г глюкозы через 2 часа перорально. Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом экспресс-анализа на портативном глюкометре.

Ультразвуковое исследование органов малого таза производили при помощи аппарата Combison с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков с частотой 3,5, 5,0 и 7,0 МГц.

Лапароскопию проводили 35 из обследованных больных по общепринятой методике.

Результаты исследования и их обсуждение

Основной мотивацией обращения у всех пациенток с НГА явилось нарушение генеративной функции: невынашивание беременности (22,5%), вторичное бесплодие (16,3%), первичное бесплодие (51,3%). Нарушение менструального цикла отмечено у 91,3% пациенток, избыточное оволосение — у 87,5%.

Из анамнеза выяснили, что у всех обследованных больных частота перенесенных нейроинфекций и других экстрагенитальных заболеваний не выше, чем у женщин контрольной группы, что больше указывает на роль генетических факторов в дисрегуляции активности ферментов, участвующих в синтезе андрогенов.

Нарушение менструального цикла по типу олигоменореи с возраста менархе отмечено у большинства пациенток с нормальной массой тела (44,7%). Характер нарушения менструальной функции и время его появления с возраста менархе являются важным клиническим критерием СПКЯ и отмечены многими авторами [1, 2, 10]. Поскольку в исследование были включены пациентки с биохимическими критериями НГА, то эти данные косвенно свидетельствуют о смешанном генезе гиперандрогении.

Нарушения генеративной функции у большинства обследованных пациенток с нормальной массой тела характеризовались первичным бесплодием (63,8%) и невынашиванием беременности ранних сроков (25,5%).

Интерес представляют пациентки с нормальной массой тела (12,8%), у которых на фоне олигоменореи, что является отражением ановуляции, были беременности без стимуляторов овуляции, которые закончились самопроизвольным прерыванием в I триместре. Ранее полагали, что у пациенток с СПКЯ не может быть овуляции и беременности, т. е. для них характерно первичное ановуляторное бесплодие. Однако в работах последних лет показано, что у некоторых пациенток с СПКЯ (так называемые «овулирующие» поликистозные яичники) могут быть беременности, но чаще они заканчиваются ранним выкидышем [6].

Гирсутизм пациентки отмечали с пубертатного периода, а степень выраженности гирсутизма по результатам настоящего исследования не коррелировала с уровнем общего тестостерона в крови, что согласуется с результатами других исследований [11].

Таким образом, результаты клинического обследования позволили выявить у 51,1% пациенток с нормальной массой тела нарушение менструального цикла, гирсутизм, первичное бесплодие с периода менархе, что может косвенно указывать на наличие у них СПКЯ. В 48,9% наблюдений были выявлены клинические признаки, характерные для ВДКН.

При трансвагинальной эхографии у 51,1% выявлены поликистозные яичники (ПКЯ): увеличение их объема в среднем до 18,6 ± 1,4 см 3 . При этом использовали общепринятые критерии диагностики СПКЯ [2, 10]. По мнению большинства исследователей, точность трансвагинальной эхографии в диагностике СПКЯ составляет до 96% [7, 10].

Читайте также:
Ретрохориальная гематома при беременности

Таким образом, полученные данные не могут указывать на происхождение надпочечниковой гиперандрогении, но выявление поликистозных яичников свидетельствует о дополнительном источнике андрогенов, т. е. о смешанном генезе гиперандрогении у 51,1% пациенток.

Гормональные исследования. Известно, что основным маркером НГА при ВДКН является 17-ОНП [7], а среди пациенток с СПКЯ примерно у каждой третьей имеет место смешанная ОНГА [11, 12]. Поэтому более детально проанализированы результаты гормональных исследований по этому показателю и данным эхографии (рис.).

Как видно из представленных данных, у пациенток с мультифолликулярными яичниками (МФЯ), выявленными при эхографии, достоверно более высокие концентрации 17-ОНП, что может косвенно указывать на ВДКН. У пациенток с ПКЯ также достоверно более высокие концентрации 17-ОНП по сравнению с контролем, но ниже, чем у пациенток с МФЯ. Повышенные уровни 17-ОНП при СПКЯ закономерны, поскольку этот метаболит является предшественником в биосинтезе овариальных андрогенов. У нормально овулирующих пациенток содержание в крови 17-ОНП было достоверно выше по сравнению с контрольной группой. Полученные данные диктуют проведение у этих пациенток гормональных проб для выявления или исключения неклассических форм ВДКН.

С целью выявления источника гиперпродукции андрогенов проводили гормональные пробы с дексаметазоном и АКТГ (Синактен депо), суммарные результаты которых, по мнению ряда исследований, повышают диагностическую значимость [9]. Результаты гормональных исследований (табл. 1) и функциональных проб (табл. 2) показали, что гиперандрогения была представлена не только надпочечниковой (48,9%), но и смешанной — овариально-надпочечниковой (51,1%). У всех обследованных пациенток уровни 17-ОНП, ДГЭА-С, тестостерона были достоверно выше, чем в группе контроля (p > 0,05).

Анализ результатов исследования уровней гонадотропинов показал, что у всех пациенток с ОНГА (при врожденной дисфункции коры надпочечников уровень ЛГ не может быть высоким) концентрации ЛГ были достоверно выше, чем в контрольной группе. Данный факт свидетельствует о том, что, независимо от причины ОНГА, у большинства пациенток имеются признаки нарушения гонадотропной, а следовательно, и овариальной функции, что подтверждают другие исследователи [7].

Известно, что большинство пациенток с гиперандрогенией инсулинорезистентны независимо от сопутствующего ожирения [4]. У всех инсулинорезистентных больных достоверно выше были концентрации общего тестостерона, что является следствием усиления продукции андрогенов в результате как непосредственного действия инсулина путем усугубления ЛГ-зависимого синтеза тестостерона в поликистозных яичниках, так и опосредованного в результате подавления продукции полового стероидсвязывающего глобулина (ПССГ) в печени, что приводит к повышению биологической активности тестостерона [3].

Метаболические исследования с определением концентраций инсулина и глюкозы натощак и в процессе проведения глюкозотолерантного теста выявили инсулинорезистентность у 9% (n = 4) больных с ВДКН и у 40,3% (n = 18) с СПКЯ, что согласуется с результатами других исследований [4].

Всем пациенткам с НГА было проведено генетическое исследование на предмет выявления наиболее частых мутаций гена CYP21 методом аллель-специфической ПЦР (CYP1/CYP21, P30L, 12spl, E3del, 1172N, кластер E6, V281L, Q318X, R356W, P453S) в лаборатории Центра иммунологии и репродукции (г. Москва). У всех пациенток данной группы были выявлены мутации гена СYP21, характерные для ВДКН. У подавляющего большинства больных 82% (n = 36) определялась мутация V281L.

Диагностика гиперандрогении, в частности выявление причины формирования надпочечниковой гиперпродукции андрогенов, представляет определенные трудности. На сегодня наиболее точный тест для диагностики НГА является проба с АКТГ, а яичниковой — проба с агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) при одновременном подавлении функции яичников и надпочечников соответственно, что не доступно для широкого использования в практике [9]. Поэтому были про­анализованы представленные выше результаты проведенного комплекса клинико-лабораторных исследований для выявления дифференциально-диагностических критериев различных форм НГА, которые позволили определить источник гиперандрогении у пациенток с нормальной массой тела — ВДКН (48,9%) и СПКЯ (51,1%).

На основании полученных результатов разработана дифференцированная патогенетически обоснованная терапия, направленная на снижение синтеза андрогенов и восстановление генеративной функции.

У инсулинорезистентных пациенток с нормальной массой тела единственным методом повышения чувствительности к инсулину является терапия метформином, которую проводили в течение 6 мес с положительным эффектом.

Вторым этапом пациенткам с ВДКН назначали метипред (в дозе 4 мг в сутки), который является патогенетически обоснованным методом лечения. При наступлении беременности продолжали терапию метипредом под контролем 17-ОНП. Применение глюкокортикоидов у пациенток с СПКЯ не оправдано, т. к. повышенный синтез андрогенов происходит за счет гиперактивности 17-альфа-гидроксилазы и не решает проблемы, а, наоборот, способно только усугубить имеющуюся при СПКЯ инсулинорезистентность [5, 13]. Всем пациенткам с СПКЯ и нормальной массой тела проводили стимуляцию овуляции кломифеном. При отсутствии беременности следующим этапом рекомендовали лапароскопию.

В результате комплексной поэтапной терапии у большинства пациенток наступила беременность.

Суммарная эффективность комплексного лечения, направленного на восстановление генеративной функции у больных с НГА, составила 81,2%. Частота невынашивания беременность была не выше, чем в популяции, — 3,8%.

Таким образом, можно заключить, что патогенетическое лечение нарушений функции надпочечников улучшило результаты различных методов стимуляции овуляции, направленных на восстановление генеративной функции. Кроме того, эффективность комплексной терапии выше при НГА (ВДКН) по сравнению с пациентками с овариально-надпочечниковой гиперандрогенией (СПКЯ), что свидетельствует о более выраженных нарушениях репродуктивной функции у больных со смешанным генетически обусловленным генезом гиперандрогении.

Литература

  1. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). М.: Медицина, 2002. 751 с.
  2. Геворкян М. А. Эндокринно-метаболические и молекулярно-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья у женщин с синдромом поликистозных яичников. Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 2001.
  3. Гончаров Н. П., Колесникова Г. С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. М., 2002. С. 2–40.
  4. Манухин И. Б., Геворкян М. А., Чагай Н. Б. Ановуляция и инсулинорезистентность. М., 2006. С. 24–99.
  5. Мельниченко Г. А., Семичева Т. В., Фадеев В. В., Чеботникова Т. В. Применение глюкокортикоидов во время беременности // Вестник репродуктивного здоровья. 2008, 7, с. 7–17.
  6. Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности. М., 2002. 304 с.
  7. Чагай Н. Б., Фадеев В. В. Сложности дифференциальной диагностики и терапии неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников у пациенток репродуктивного возраста // Проблемы репродукции. 2009, 3, с. 93–98.
  8. Azziz R., Carmina E., Dewailly D. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hiperandrogenic syndrome: an androgen Excess Society guideline // J Clin Endocrinol. 2006, 91, p. 4237–4245.
  9. Azziz R., Hincapite L. А., Knochenhauer E. S., Dewailly D., Fox L., Boots L. R. Screening for 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia among hyperandrogenic women: а prospective study // Fertility and Sterility. 1999, 72, p. 915–925.
  10. Homburg R. Diagnosis and management of polycystic ovary syndrome // Springer US. 2009, p. 238.
  11. Marcondes J. A. Hirsutism: differential diagnosis // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006, 50 (6), p. 1108–1116.
  12. New M. I. Nonclassical 21-hidroxylase deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91, 11, р. 4205–4214.
  13. Van den Akker E. S., Stikkelbroeck M. M., Menheere P. P. Sucsessful treatment and pregnancy in a wemen with non-classic form of congenital adrenal hyperplasia // Ned Tijdschr Geneeskd. 2002, 146 (6), p. 246–249.
Читайте также:
Ингалипт при беременности

Е. И. Манухина, кандидат медицинских наук, доцент
М. А. Геворкян, доктор медицинских наук, профессор
Е. М. Кузнецова

ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва

«Полежать на сохранении»

Поделиться:

«Боли и тонус матки» — главные страшилки

По мнению проф. В. Е. Радзинского 1 , 90 % женщин, получающих «сохраняющую» терапию в отечественных отделениях патологии беременности, лежат там совершенно напрасно.

При появлении малейших болей внизу живота напуганные женщины бегут к врачу или вызывают скорую. Однако эти боли чаще всего связаны не с угрожающим выкидышем, а со спаечным процессом в малом тазу, синдромом круглой связки или самым банальным запором. Ну а при выраженных болях лечащий врач обязан исключить спастический колит, острый аппендицит, заболевания почек и мочевыводящих путей (пиелонефрит, мочекаменную болезнь, цистит), некроз узла миомы, несостоятельность рубца на матке или преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты.

На ранних сроках беременности поводом для ненужной активности также очень часто становится ультразвуковое заключение «повышенный тонус задней стенки матки». Но матка — мышечный орган, тонус у нее может быть в норме. И по задней, и по передней, и по боковым стенкам. А подобный «ультразвуковой импрессионизм» приводит к назначению целого мешка лекарственных средств.

Читайте также:
Страхи во время беременности

Важно понимать, что истинным признаком угрожающего выкидыша на ранних сроках являются кровянистые выделения или ультразвуковые признаки отслойки хориона. Именно в этой ситуации применение сохраняющей терапии оправдано и необходимо. А вот полежать «на всякий случай» может быть не просто бессмысленно, но и опасно.

Во-первых, пациентка получает совершенно ненужную ей сохраняющую терапию в виде капельниц с гинепралом, а также курантил и папаверин, что почти вдвое повышает риск развития угрожающих жизни послеродовых кровотечений. Во-вторых, необычайно остро стоит проблема внутрибольничных инфекций, устойчивых ко всем известным на сегодняшний день антибиотиками. Вероятность инфицирования в хирургических, акушерских и гинекологических стационарах выше в десятки раз, чем дома или на амбулаторном приеме.

Значит, от «сохранения» лучше отказаться?

Действительно, например, в США и Евросоюзе угрозу выкидыша до 12 недель не лечат, и каждая пятая беременность при отсутствии медицинского вмешательства заканчивается спонтанным абортом. В соответствии с рекомендациями национальных обществ беременным рекомендуют не лекарства, а позитивное мышление, медитацию, релаксирующие практики и легкие седативные препараты растительного происхождения.

Такая позиция вызывающего невмешательства плохо укладывается в наш отечественный менталитет. Нам психологически очень сложно опустить руки и ничего не делать. Дело в том, что для нас каждая человеческая жизнь, даже только-только зарождающаяся, священна и бесценна. Так нас учили, так учим мы. Даже понимая, что спорадический выкидыш с вероятностью в 16 % случается в жизни каждой каждой женщины. Даже понимая, что мать-природа, скорее всего, избавляется от неудавшегося генетического материала. Выраженные хромосомные аномалии эмбриона становятся причиной 82 % самопроизвольных абортов в срок до 8 недель и 72 % — до 12 недель 2 .

С другой стороны, врачи женских консультаций стремятся госпитализировать беременную «на сохранение» по малейшему поводу, потому что именно врач женской консультации всегда остается виноватым, недоглядевшим и ответственным за неблагоприятный исход, даже если никто в мире не может лечить истинную угрозу выкидыша с гарантированной эффективностью.

Впрочем, методики, которые мы применяем для «сохранения» беременности на ранних сроках, хотя и не имеют доказательной эффективности, однако в большинстве случаев «помогают».

Польза и вред «сохраняющей терапии»

Давайте посмотрим, что «грозит» беременной на сохранении и как это может повлиять на ее здоровье.

  • Постельный режим — оторваться от рабочих проблем на пару недель — несомненное благо для беременной в первом триместре, однако значительное снижение физической активности приведет к ослаблению моторики ЖКТ и усугубит и без того существующую склонность к запорам.
  • Препараты магния с витамином В6 — конечно, эти препараты ничего не «сохраняют», но могут обеспечить легкий седативный эффект и снизить тревожность.
  • Папаверин в свечах — для нас было настоящим откровением узнать, что действующее вещество не покидает свечной основы и не обладает никаким спазмолитическим эффектом, однако применение свечей с папаверином обладает явным послабляющим действием и способствует разрешению запоров. Как только у беременной нормализуется работа кишечника, исчезает «непонятный тонус».
  • Дротаверин — популярнейшее назначение. На больших сроках спазмолитики могут оказывать прямо противоположный эффект — способствовать скорейшему раскрытию шейки матки, есть доказательные данные о том, что применение спазмолитиков во время беременности повышает риск развития послеродовых кровотечений. Однако при выраженных болях совершенно оправдано внутривенное или внутримышечное назначение препарата.
  • До 16 недель беременности не применяются β-адреномиметики (гинипрал, ипрадол, партусистен, беротек). Эти лекарства используют для остановки начинающейся родовой деятельности на более серьезных сроках, но поддерживающая терапия в таблетках для профилактики преждевременных родов неэффективна и дает ряд побочных эффектов 3 .
  • Применение глюкокортикоидов (дексаметазон, метипред) для «сохранения» беременности при гиперандрогении может быть не просто бесполезным, но и потенциально вредным. Согласно положениям конференции в Барселоне (2007), глюкокортикоиды следует назначать только беременным с подтвержденным диагнозом ВГКН (врожденная гиперплазия коры надпочечников) для предотвращения вирилизации плода женского пола, чтобы в родзале акушерки не назвали девочку мальчиком.
  • Лимфоцитотерапия — эффективность не доказана, однако это модное и дорогое направление угрожает пациентке исключительно финансовыми потерями.
Читайте также:
Гриппферон при беременности

Когда все-таки лучше лечь в больницу

Надо понимать, что никакие наши усилия, никакие лекарства не могут заставить развиваться нежизнеспособный эмбрион. Обреченная беременность все равно прервется, чем ни лечи. Однако применение препаратов прогестерона может подкорректировать неблагоприятную среду, если материнский организм не может предложить оптимальных условий, в том числе собственную прогестероновую поддержку.

Если в первом триместре появляются симптомы угрожающего выкидыша у молодой и здоровой женщины без абортной истории и гинекологических заболеваний, это с высокой степенью вероятности связано с «генетическим сбросом» дефектного эмбриона. Лучшей стратегий в этой ситуации будет наблюдательная тактика с обязательным подробным консультированием пациентки.

А вот если в прошлом уже были выкидыши, преждевременные роды, внематочные беременности, аборты, воспалительные заболевания или сахарный диабет, патология щитовидной железы, гиперпролактинемия, СПКЯ и т. д., то прогестиновая поддержка достоверно повысит шансы на успешное завершение гестации — рождение здорового ребенка 4 .

Дексаметазон при планировании беременности

Эндогенные и экзогенные кортикостероиды (глюкокортикоиды) играют важную роль в организме человека на разных стадиях развития, начиная с внутриутробного периода.

С одной стороны, кортикостероиды, являясь естественными гормонами, принимают участие в регуляции функций различных органов и систем в организме, в т.ч. во время беременности. У беременных женщин наблюдаются значительные изменения в состоянии гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, которые, в свою очередь, влияют на рост плода и время наступления родов. Начиная со II триместра, происходит увеличение секреции кортизона у матери, а в конце беременности плацента, преимущественно контролируемая кортикотропин-высвобождающим гормоном, приобретает решающую роль в регуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы у плода. Последняя, в свою очередь, ответственна за синхронизацию всех процессов, связанных с родами.

С другой стороны, синтетические аналоги натуральных гормонов уже более 50 лет широко используются во всех областях клинической медицины для лечения различных заболеваний, в т.ч. у беременных женщин в разные сроки гестации.

Все кортикостероиды хорошо проникают через плаценту [1]. При применении в высоких дозах они оказывают тератогенный эффект у животных, проявляющийся, прежде всего, расщелиной неба [2]. Клинические исследования, посвященные изучению этого вопроса, имели преимущественно ретроспективный характер и недостатки в дизайне. Так, во многих исследованиях кортикостероиды использовали в разных лекарственных формах (для перорального, ингаляционного и местного введения) и в разных дозах, не учитывая влияния самих заболеваний на исходы беременности. У многих женщин кортикостероиды вводили в составе индивидуальной комбинированной терапии, поэтому на результаты могли повлиять и лекарственные взаимодействия. Кроме того, в большинстве исследований оценивали групповой риск применения кортикостероидов, а не риск для каждого препарата в отдельности.

Изучению причинно-следственной связи между использованием кортикостероидов и рождением детей с расщелиной неба было посвящено 3 ретроспективных эпидемиологических исследования. В исследовании MADRE (The Malformation Drug Exposure Surveillance Project) участвовали дети, родившиеся в разных частях света (Австралия, Франция, Израиль, Италия, Япония и Южная Америка) у матерей, принимавших кортикостероиды в I триместре беременности [3]. Среди 1448 детей ротолицевые расщелины были выявлены у 7.

По данным Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями (The Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities), проследившей 20830 детей с патологией развития и 35727 контрольных детей, частота ротолицевых расщелин при внутриутробном воздействии кортикостероидов составила 1,55%, по сравнению с 1,41% в контроле [4]. В это исследование были включены дети, матери которых применяли различные лекарственные формы кортикостероидов. Среди препаратов для системного использования преобладали дексаметазон, преднизолон и кортизон. Более высокое потребление в первый месяц гестации кортикостероидов как для системного, так и местного применения, было выявлено у матерей трех новорожденных с расщелиной губы (соотношение шансов 5,88, 95% ДИ 1,7-20,32).

Читайте также:
Липа при беременности

В Испании было проведено исследование по типу случай-контроль (Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations) [5]. В нем проанализированы 1184 случая несиндромных ротолицевых расщелин у детей, родившихся живыми. Среди них были выделены новорожденные, матери которых получали системные препараты преднизолона, гидрокортизона, преднизона и триамцинолона. После оценки возможного влияния четырех других факторов риска (куренье и гипертермия матери, наличие родственников первой степени с ротолицевыми расщелинами, прием в I триместре противосудорожных средств, бензодиазепинов, метронидазола или половых гормонов) исследователи пришли к выводу, что внутриутробное воздействие кортикостероидов сопряжено с шестикратным увеличением риска расщелины губы с сопутствующей расщелиной неба или без нее.

Критики выше приведенных исследований считают, что выявление расщелины губы в них могло быть случайным. Среди населения этот дефект встречается с частотой 1-2/1000, а в сочетании с расщелиной неба – 1/2500. Однако более тщательный анализ данных, полученных в вышеприведенных исследованиях, не позволяет исключить наличие связи межу использованием кортикостероидов и повышением риска ротолицевых расщелин.

Исходы беременностей при приеме матерями преднизона (n = 236), преднизолона (n = 143) и метилпреднизона (n = 222) были проанализированы Мичиганским отделением страховой компании Medicaid [3]. В целом, при применении кортикостероидов не удалось выявить повышения частоты врожденных дефектов. Однако частота врожденных аномалий в подгруппе детей, подвергшихся воздействию преднизолона, составляла 7,7% и превышала таковую для всей популяции.

При поиске литературы, опубликованной по этому вопросу в 1952-1994 гг., было обнаружено 457 сообщений о пациентах, подвергшихся внутриутробному воздействию кортикостероидов [6]. Частота врожденных аномалий составила у них 3,5%. Несмотря на то, что отдельные сообщения не могут расцениваться как доказательные, авторы пришли к выводу, что 2 выявленных случая расщелины неба по сравнению с ожидаемыми 0,2 случаями, не позволяют исключить их причинно-следственную связь с применением кортикостероидов во время беременности.

При анализе другой серии случаев частота врожденных аномалий у детей, внутриутробно подвергшихся действию кортикостероидов, составила 4,4% [1]. В группе из 26 новорожденных, матери которых принимали на протяжении всей беременности высокие дозы преднизолона для лечения системной красной волчанки, расщелин неба не наблюдалось [7].

В проспективном когортном исследовании, включавшем 824 беременных женщины с бронхиальной астмой, в т.ч. 137 – получавших ингаляционный беклометазона дипропионат, и 678 контрольных беременных женщин без астмы, не было выявлено повышенного риска врожденных аномалий [8]. Однако при мультивариантном анализе результатов исследования показано наличие связи между использованием беклометазона во время беременности и повышением частоты преэклампсии.

Помимо ротолицевых расщелин, с применением кортикостероидов связывали и другие типы врожденных аномалий. Имеются отдельные сообщения о развитии у плода катаракты, циклопии, дефектов межжелудочковой перегородки, гастрошизиса (несращение передней брюшной стенки), гидроцефалии, коарктации аорты и косолапости [3]. Клинические наблюдения позволяют предположить, что использование кортикостероидов во время беременности сопряжено с замедлением внутриутробного роста и снижением веса новорожденных. При применении системных препаратов описано развитие недостаточности коры надпочечников у плода и матери. Есть несколько сообщений о рождении мертвых детей у женщин, принимавших во время гестации кортикостероиды. Выдвинуто предположение, что внутриутробное воздействие кортикостероидов может привести к программированию развития сердечно-сосудистого заболевания во взрослом возрасте [9].

Однако до недавнего времени вопрос о неблагоприятном влиянии кортикостероидов на плод оставался не до конца решенным. Получить более четкие представления в данной области позволили проспективные исследования и мета-анализы, проводившиеся в последние годы канадскими исследователями из Университета Торонто [10]. В частности, они проследили исходы беременности у 184 женщин, получавших преднизон, и 188 контрольных женщин. Частота больших врожденных аномалий не отличалась в обеих группах. Однако вес детей, матери которых получали во время беременности кортикостероиды, был достоверно ниже. Кроме того, у женщин, принимавших кортикостероиды, наблюдалось большее количество медицинских абортов (16 против 2) и преждевременных родов (27 против 9). Причины, побудившие женщин основной группы к прерыванию беременности, не известны, однако авторы предполагают, что они могли быть обусловлены пренатальным диагностированием врожденных аномалий.

Те же авторы выполнили мета-анализ когортных исследований применения кортикостероидов во время беременности [10]. Согласно результатам мета-анализа, у новорожденных, подвергшихся внутриутробному воздействию кортикостероидов, существует минимальное, но достоверное, повышение риска больших врожденных аномалий. Риск же ротовых расщелин у детей, матери которых принимали эти препараты в I триместре беременности, в 3,4 раза превышал таковой у детей в контрольной группе. Абсолютный риск развития больших врожденных аномалий при применении кортикостероидов в I триместре беременности составил 3-4/1000. Мета-анализ исследований по типу случай-контроль также выявил более чем трехкратное повышение риска ротовых расщелин у плодов, подвергшихся действию кортикостероидов [10]. Полученные результаты полностью согласуются с данными экспериментальных исследований.

Таким образом, несмотря на сложившееся за многие десятилетия представление об относительной безопасности кортикостероидов при беременности, мета-анализы клинических исследований позволяют выявить наличие причинно-следственной связи между их применением и развитием врожденных аномалий. Повышенный риск врожденных аномалий существует только при использовании кортикостероидов в I триместре беременности, причем в большинстве случаев он значительно меньше, чем риск нелеченого тяжелого заболевания матери, например, бронхиальной астмы. Новые данные о потенциальной тератогенности кортикостероидов не могут существенно повлиять на тактику лечения тяжелых заболеваний у беременных в целом. Однако они требуют от врачей большей бдительности:

  • Женщин необходимо предупреждать о потенциальном риске тератогенного эффекта и, по возможности, предпринимать меры, направленные на его предупреждение.
  • В некоторых случаях, если позволяет состояние беременной, можно отказаться от использования кортикостероидов на достаточно короткий период, когда происходит формирование небной пластинки (между 8 и 11 неделями гестации).
  • При возможности, кортикостероиды для системного применения следует заменять на препараты для местного или ингаляционного введения.
Читайте также:
Какие анализы нужно сдавать при беременности

Имеющиеся в настоящее время сведения позволяют считать, что кортикостероиды для местного применения, в связи с относительно низкой биодоступностью, не накапливаются в тканях плода и не оказывают тератогенного эффекта. Так, в эпидемиологическом исследовании частота врожденных аномалий среди 170 детей, подвергшихся воздействию местных кортикостероидов в I триместре, составила 2,9% по сравнению с 3,6% в контрольной группе. Под влиянием кортикостероидов для местного применения также не отмечено повышения риска снижения веса плода и преждевременных родов [11].

К достаточно безопасным средствам при беременности относится ингаляционный кортикостероид будесонид. Он является единственным препаратом из этой группы, отнесенным FDA к категории безопасности В ( Изучение репродукции на животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводилось или нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах). ). В декабре 2001 г. на основании данных трех Регистров беременности, проводившихся в Швеции (Swedish Medical Birth Registry; Swedish Registry of Congenital Malformations and the Swedish Child Cardiology Registry) и включавших сведения более чем о 2000 новорожденных, родившихся в период 1995-1997 гг., в эту категорию был переведен будесонид в форме порошка для ингаляций. В конце января 2003 г. категория безопасности В была присвоена и суспензии будесонида для ингаляций. Данные проспективных регистров беременности показывают, что обе ингаляционных лекарственных формы будесонида не повышают риск врожденных аномалий при применении в любые сроки беременности, включая ранние стадии, когда происходит органогенез.

Результаты проводившихся в последние годы исследований свидетельствуют о том, что применение других кортикостероидов для ингаляционного введения также не сопряжено с повышенным риском тератогенности или нарушения внутриутробного развития плода. Так, на 60 ежегодной встрече Американского колледжа аллергии, астмы и иммунологии в марте 2003 г. были представлены результаты самого большого в этой области исследования, в котором участвовали 475 беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой или аллергическими заболеваниями [12]. Около половины женщин применяли в период беременности беклометазон, еще около трети – флутиказон, остальные – триамцинолон, будесонид и флунисолид. Примерно в 20% случаев беременные использовали два и больше препаратов ингаляционных кортикостероидов.

ТОП-15 препаратов при цистите

Цистит – воспаление мочевого пузыря. Сопровождается частыми позывами и наличием дискомфорта в процессе мочеиспускания. Как правило, возникает на фоне бактериальной инфекции, но может также быть следствием повреждения или раздражения мочевого пузыря. Страдают как мужчины, так и женщины, причем последние, в силу анатомического строения, обычно сталкиваются с данным заболеванием значительно чаще.

Функции мочевого пузыря полностью определяют его структуру и положение в организме. Орган расположен в нижней части таза в забрюшинном пространстве за лобковой областью.

Мочевой пузырь – это мышечный орган, который:

  • полый внутри, и его стенки состоят из нескольких слоев;
  • гладкие мышцы покрывают верхнюю часть тела мочевого пузыря: снаружи они продольные, в центре круглые, а внутри ретикулярные;
  • мышцы отвечают за уменьшение стенок мочевого пузыря;
  • пронизан плотной сетью кровеносных сосудов, питающих орган;
  • внутри находится слизистая оболочка переходного эпителия.

В нашем организме мочевой пузырь играет роль резервуара, который накапливает жидкость, очищенную почками, а затем выводит ее. Вместе с водой из организма из него выходят ненужные вещества – излишки, которые невозможно переработать, а также яды и токсины.

Классификация препаратов

При цистите назначаются лекарства следующих групп:

  • Антибактериальные (фторхинолоны, производные фосфоновой кислоты, производные пенициллина, цефалоспориновый ряд). Антибиотики уничтожают бактерии, которые являются причиной развития болезни. При острой форме заболевания назначаются антибактериальные препараты широкого спектра действия.
  • Уроантисептики. Обладают антибактериальной, противогрибковой, противопротозойной и противовирусной эффективностью. Патогенные микроорганизмы практически не вырабатывают устойчивость к лекарственным средствам данной группы.
  • Противогрибковые. Назначаются при цистах грибкового происхождения и широко используются для предотвращения присоединения грибковой инфекции.
  • Противовирусные. Необходимы для лечения заболевания вирусного происхождения. Назначаются только после постановки диагноза.
  • Спазмолитические. Расслабляют гладкую мускулатуру, что способствует облегчению боли и устранению застоев инфицированной мочи.
  • Обезболивающие и противовоспалительные. Предназначены для устранения воспалительного процесса и облегчения симптоматики. Способствуют облегчению мочеиспускания, опорожняя мочевой пузырь полностью.

В представленном ниже рейтинге мы собрали лучшие лекарственные средства для лечения цистита. Обратите внимание, что залогом эффективной терапии является предварительная консультация с врачом. Только специалист может определить тип болезни и назначить правильный препарат, проведя комплексное обследование.

Причины развития

Многие считают цистит исключительно женской болезнью, но данное мнение ошибочно. В силу анатомических особенностей, у мужчин данное заболевание развивается гораздо реже – что составляет примерно 5% случаев.

Причины инфекционного цистита:

  • неполное опорожнение мочевого пузыря;
  • давление на мочевой пузырь из-за беременности;
  • неправильное использование туалетной бумаги (сзади наперед).

Причины раздражения или повреждения мочевого пузыря при неинфекционном цистите заключаются в гормональных изменениях, обезвоживании организма и злоупотребление курением. Значение имеет качество используемых средств для гигиены. Развиться болезнь может на фоне диабета и после установки катетера.

Читайте также:
Нео-Пенотран при беременности

Среди предрасполагающих факторов следует выделить общее снижение иммунитета, нарушение процессов кровоснабжения из-за малоподвижного образа жизни. Также не стоит забывать о соблюдении личной гигиены и о том, что опорожнять мочевой пузырь нужно вовремя. Чаще всего заболевание возникает в весенний период.

Рейтинг препаратов от цистита

Как правило, цистит, вызванный бактериальной инфекцией, лечится с помощью антибиотиков, назначенных врачом. При легких формах заболевания специалист может назначить симптоматическое лечение, направленное на улучшение общего самочувствия. Своевременная медикаментозная терапия помогает исключить развитие осложнений.

Мы предлагаем ТОП эффективных препаратов от цистита, которые отличаются спектром действия. Рейтинг основан на эффективности и безопасности лекарственных средств. За основу взяты проведенные исследования и отзывы покупателей.

№1 – «Канефрон Н» (Бионорика СЕ, Германия)

Фитопрепарат, который назначается при заболеваниях мочевыводящих путей и почек. Таблетки, покрытые оболочкой, разработаны на основе корней любистока лекарственного, листьев розмарина и травы золототысячника обыкновенного.

Лучший препарат от цистита оказывает мочегонное, противовоспалительное, спазмолитическое и противомикробное действие. Используется в комплексной терапии лечения хронических инфекций мочевого пузыря.

Дексаметазон при планировании беременности

В выпуске журнала Obstetrics & Gynecology от октября 2016г. был опубликован документ с обновлением точки зрения Комитета Американской коллегии акушеров и гинекологов (ACOG) по антенатальному назначению кортикостероидов. Теперь рекомендации по антенатальному введению бетаметазона распространяются и на женщин с высоким риском поздних преждевременных родов (34 недели 0 дней – 36 недель 6 дней гестации).

Авторы документа говорят, что это расширение уже зарегистрированного ранее показания является важным шагом вперед, поскольку сделает возможным улучшение результатов лечения в более разнообразных клинических ситуациях. В основу этого нового документа легли полученные за последнее время данные, в том числе, результаты исследования «Антенатальное введение стероидов при поздней недоношенности» (Antenatal Late Preterm Steroids, ALPS). Ранее эта новая информация уже комментировалась ACOG в «Методических указаниях по антенатальному введению кортикостероидов у недоношенных, рожденных на поздних сроках гестации» от 4 апреля 2016г.

Введение кортикостероидов на поздних сроках беременности, но до достижения доношенности, ассоциируются с уменьшением потребности в респираторной поддержке, реанимационных мероприятиях непосредственно после рождения, частоты длительного нахождения в отделении интенсивной терапии новорожденных и с более низким риском респираторных осложнений, которые и требуют всех вышеперечисленных вмешательств. Тем не менее, у новорожденных, которые внутриутробно подверглись воздействию бетаметазона, более часто встречается гипогликемия, поэтому в опубликованных в апреле методических указаниях в этих случаях рекомендуется мониторинг гликемии у новорожденного (с этим согласна и Американская педиатрическая академия).

Имеется много исследований, продемонстрировавших убедительную ассоциацию между антенатальным введением кортикостероидов и более низким риском развития и меньшей тяжестью респираторного дистресс-синдрома плода, более низкой частотой внутричерепных кровоизлияний, некротизирующего энтероколита и смертности. В одном из исследований наблюдение за детьми, которые внутриутробно получили одну дозу бетаметазона, продолжалось до достижения ими 31 года, и оно не обнаружило у них никаких нарушений когнитивных функций или связанного со здоровьем качества жизни. Доказательная база включает также и многоплодные беременности, поскольку в одной работе было показано, что при одноплодных беременностях и беременностях двойней достигаемые положительные эффекты одинаковы.

Новый документ представляет собой обновление мнения комитета от 2011г., в котором рекомендовался один курс лечения кортикостероидами женщинам с угрозой преждевременных родов в течение ближайших 7 дней на сроках беременности от 24 до 34 недель и женщинам с дородовым разрывом плодных оболочек до 32 недель.

На тот момент эффективность вмешательства на 32-33 неделе была неизвестной. Не смотря на то, что регулярное повторение кортикостероидной терапии тогда не рекомендовалось, в документе предлагалось проведение одного дополнительного курса в тех случаях, если предыдущий был проведен более чем 2 неделями ранее, на сроках беременности менее чем 32 недели и 6 дней и при высокой вероятности родов в течение недели.

В документе также подтверждается рекомендация ACOG рассматривать возможность антенатального введения кортикостероидов у беременных женщин с риском преждевременных родов, начиная с 23 недель гестации, исходя из решения семьи о реанимации ребенка. При введении препарата в 22 недели эффекта обнаружено не было.

Врачам не следует предлагать женщинам кортикостероидную терапию в случаях внутриутробной инфекции, а также назначать токолитики с целью выигрыша времени для введения этих препаратов. Многократное плановое введение кортикостероидов ассоциируется с низкой массой тела плода при рождении и, поэтому, не рекомендуется.

Краткое изложение текущих рекомендаций ACOG:

Рекомендуется однократное проведение курса кортикостероидной терапии с 24 недель 0 дней до 33 недель 6 дней, в том числе у женщин с дородовым разрывом плодных оболочек и/или многоплодной беременностью, и, возможно, учитывая решение семьи, начиная с 23 недель 0 дней, если имеется риск родов в течение 7 дней.

Рекомендуется однократное проведение курса кортикостероидной терапии с 34 недель 0 дней до 36 недель 6 дней при риске преждевременных родов в течение ближайших 7 дней, у женщин, которые ранее не получали кортикостероиды.

Рекомендуется однократный повторный курс кортикостероидов определенным женщинам на сроке менее 34 недель 0 дней при риске начала родов в течение ближайших 7 дней, если предыдущий курс был проведено более, чем 14 лет назад, а в некоторых случаях уже через 7 дней после предыдущей дозы.

Читайте также:
Лечение горла при беременности

На данный момент недостаточно данных, чтобы рекомендовать или не рекомендовать проведение повторного курса кортикостероидов пациенткам с дородовым разрывом плодных оболочек.

Необходимо продолжение мониторинга долгосрочных результатов.

В заключение авторы документа пишут, что, поскольку полезное действие кортикостероидов достигает своего максимума в течение недели, очень важно продолжать развивать стратегии, обеспечивающие своевременное введение кортикостероидов женщинам с риском начала преждевременных родов в ближайшие 7 дней и. наоборот, избегать ненужного введения кортикостероидов женщинам с низким риском.

Совместно с публикацией мнения Комитета в октябрьском выпуске журнала Obstetrics & Gynecology были дополнительно напечатаны обновленные версии всех затронутых этими изменениями Практических бюллетеней.

Новое в лечении бесплодия при преждевременной недостаточности яичников

Позднякова А.А. 1 , Жахур Н.А. 2 , Ганичкина М.Б. 1 , Марченко Л.А. 1

НОВОЕ В ЛЕЧЕНИИ БЕСПЛОДИЯ ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЯИЧНИКОВ

Акушерство и гинекология 2015 № 6 (принята в печать)

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Минздрава России (г. Москва)

1 — ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Минздрава России, отделение гинекологической эндокринологии (Россия, Москва)

2 — Клиника «Мать и дитя» (Россия, Москва)

У женщин с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) после манифестации заболевания ведущей жалобой является стойкое бесплодие. В данной статье представлен анализ 3 систематических обзоров, в которых обсуждаются различные лечебные подходы, применяемые у данной категории больных, а также представлен инновационный метод преодоления бесплодия у больных с ПНЯ. Современная концепция своевременного и преждевременного старения яичников дает новые возможности для разработки эффективных и безопасных методов лечения бесплодия у этой категории больных.

Ключевые слова: преждевременная недостаточность яичников, бесплодие, преждевременное старение яичников.

Изучение механизмов преждевременного старения яичников и сопряженного с ним почти абсолютного бесплодия является последним рубежом в невероятной истории успехов лечения различных вариантов эндокринного бесплодия у человека. За последние 30 лет с помощью программы ЭКО в мире родилось более 4 миллионов детей, при том что за этот же период времени успешно ее реализовать из 1160 больных с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) удалось только в 77 случаях (6%) [1]. Полученные столь неутешительные результаты в программах стимуляции суперовуляции являются основанием к тому, чтобы репродуктологи сместили акцент внимания с гонадотропинчувствительной стадии созревания фолликулов, охватывающей последние 2 недели менструального цикла, на более ранние стадии фолликулогенеза, активно вмешиваясь не только в механизмы роста и созревания яйцеклеток, но и в регуляцию процессов рекрутинга примордиальных фолликулов [2]. По мнению ведущих мировых экспертов, изучающих различные этапы фолликулогенеза и механизмы его стимуляции, проблема преждевременного и своевременного старения яичников относится к разряду наиболее приоритетных научно-практических направлений, стоящих перед современной репродуктологией.

Пациентки с ПНЯ составляют гетерогенную группу, как по этиологической причине заболевания, так и по их репродуктивному анамнезу. После манифестации клинической картины заболевания для этих больных характерно стойкое бесплодие, однако, до развития вторичной аменореи в 51,4% случаев они рожали здоровое потомство [3]. Несмотря на то, что при физиологическом и преждевременном выключении функции яичников развивается равнонаправленное гипергонадотропное состояние в сочетании с выраженным дефицитом половых стероидов, морфо-функциональные характеристики яичников при ПНЯ не аналогичны таковым при своевременной менопаузе. На основе ультразвукового исследования (УЗИ) у 41-60% больных в яичниках определяются фолликулы, наличие которых гистологически подтверждается лишь в 40% случаев [4, 5, 6, 7]. Таким образом, высокие уровни гонадотропинов не всегда свидетельствуют о полном истощении овариального резерва [8]. В литературе описаны случаи возобновления спонтанных овуляций и наступления беременностей на фоне длительного периода вторичной аменореи, однако предугадать вероятность перманентного или стойкого восстановления функции яичников крайне сложно, так как до настоящего времени не разработаны предикторы активации фолликулогенеза у этой категории больных.

Оценивать в клинической практике овариальный резерв на основе биопсии яичников, как это делалось ранее, в настоящее время не целесообразно, так как частота наступления беременности статистически не различается у пациенток с фолликулярным и афолликулярным типом гонад [9, 10]. Более значимо выявление отрицательной корреляционной зависимости между концентрацией эстрадиола (Е2) в сыворотке крови и диаметром растущих фолликулов на основе УЗИ. Nelson L.M. с соавт. (1994) предположили, что в этих случаях нарушен механизм нормального стероидогенеза в фолликулах [7], способствующий их атрезии, либо формированию синдрома «пустого фолликула». Известно, что при ПНЯ одним из ведущих патофизиологических механизмов ускоренной атрезии фолликулов является их преждевременная лютеинизация, обусловленная ослаблением отрицательной обратной связи как за счет снижения числа примордиальных фолликулов, так и вследствие ухудшения их качества.

Гипотеза Nelson L.M. с соавт. подтверждается молекулярно-генетическими исследованиями, указывающими на ведущую роль в процессе лютеинизации фолликулов гена BMP15 (Bone Morphogenetic Protein-15). Одной из многочисленных функций которого является ингибирование мРНК, способствующее полимеризации рецепторов ФСГ на гранулезных клетках, вследствие чего подавляется поздняя ФСГ-зависимая стадия развития фолликулов и ФСГ-зависимая продукция прогестерона. В результате этих молекулярных событий в норме предотвращается преждевременная лютеинизация фолликула. Мутации в гене BMP15, выявляемые у 4,2-10% больных с ПНЯ [11, 12, 13], могут приводить к повышению чувствительности гранулезных клеток к ФСГ и вторичной наработке прогестерона, что способствует развитию ЛЮФ-синдрома [14]. У больных с ПНЯ доказана повышенная активность гена андрогенного рецептора (AR) в ткани яичников и опосредованное участие его в процессе лютеинизации, выявленное Horie с соавт. [15]. Табеева Г.И. доказала положительную экспрессию AR у каждой четвертой больной с ПНЯ [16].

Читайте также:
Магнелис в6 при беременности

Из всего выше представленного становится очевидным, что у больных с ПНЯ даже при относительно сохраненном фолликулярном аппарате нарушены механизмы роста и созревания фолликулов, в связи с чем использование современных схем стимуляции суперовуляции, разработанных для пациенток с нормальным фолликулогенезом, абсолютно не приемлемо при данной патологии. Несмотря на оптимистические прогнозы, полученные на основе инновационных методов достижения беременности при ПНЯ, для практического здравоохранения донация яйцеклеток (по возможности родственных) является наиболее эффективной технологией реализации репродуктивной функции у этой категории больных. Применяемые с 1987 года донорские программы [17, 18, 19] с эффективностью 57,1% на цикл экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при подсадке нативных яйцеклеток и 30% при использовании криоконсервированных эмбрионов практически не отличается от частоты положительных результатов при подсадках собственных яйцеклеток у женщин в репродуктивном возрасте [20, 21]. Однако большинство женщин по этическим и религиозным мотивам настаивает на использовании собственных гамет.

В литературе в основном представлены разрозненные неконтролируемые исследования, в которых обсуждаются результаты стимуляции овуляции у больных с ПНЯ с использованием гонадотропинов, эстрогенов, оральных контрацептивов, глюкокортикоидов, кломифенцитрата и других медикаментозных средств.

Нами проанализированы 3 систематических обзора, в которых представлены различные варианты лечебных подходов, направленных на восстановление функциональной активности яичников и достижение беременности у этой сложной категории больных. Van Kasteren Y.M. и Shoemaker J., используя систему поиска Medline с 1966 по 1999 гг., представили 52 сообщения, анализирующих восстановление овуляции и наступление беременности на фоне различных схем стимуляции. В 8 наблюдательных исследованиях монотерапия эстрогенами способствовала наступлению беременности в 4,8% случаев (частота на 760 пациенток), в 9 неконтролируемых исследованиях прямые стимуляторы овуляции индуцировали беременность в 18% случаев, в 7 плацебо-контролируемых исследованиях статистически достоверно беременность доказана только в 1,5% случаев. [22]. Из-за значительных различий в дизайнах исследований, отборе пациенток и используемых схем стимуляции авторам не удалось провести мета-анализ даже в плацебо-контролируемых группах.

Жахур Н.А., используя систему поиска Pubmed с февраля 1999 по октябрь 2009 гг. отобрала 19 публикаций, описывающих случаи наступления беременности, из них только 6 отвечали современным требованиям. К 2010 году в мире опубликовано 10 контролируемых, 10 неконтролируемых, 11 наблюдательных исследований и доложено о 71 случае наступления беременности. Частота наступления беременности в контролируемых исследованиях колебалась от 2,9 до 6,9%, в одном исследовании достигала 16,0% [23].

В 2013 г. N. Panay c соавт. провели поиск в системах PubMed и OvidMedline за 1946-2012 гг, с целью выбора современных медицинских технологий, позволяющих повысить репродуктивный потенциал у больных с ПНЯ. В результате данного исследования сделан вывод о том, что не существует плацебо-контролируемых исследований, которые позволили бы стандартизировать тактику ведения женщин с ПНЯ, желающих иметь беременность за счет собственных гамет [24].

Несмотря на неутешительные результаты представленных системных анализов в большинстве клиник мира продолжают проводить стимулирующую терапию в основном по настоятельным требованиям пациенток, так как невозможно научно аргументировать неэффективность подобных подходов. Мнение отечественных и зарубежных исследований свидетельствует о том, что восстановление фертильности во многом зависит не только от лечебного подхода, но и от того, страдала ли больная первичной или вторичной яичниковой недостаточностью. В 2008 году эта точка зрения была подтверждена Bidet M. с соавт. в результате наблюдения за 302 пациентками с ПНЯ, среди которых беременности наступили у 5 женщин (1,65%) лишь в группе больных с вторичной аменореей [25].

Приступая к программе реализации репродуктивной функции с использованием собственных гамет у больных с ПНЯ, необходимо понимать, что до начала применения какого-либо метода стимулирующей терапии на первом этапе необходимо снизить уровни гонадотропинов до физиологических. Scott и Hoffman предположили, что у женщин с повышенными уровнями ФСГ в гранулезных клетках снижен митотический индекс, что способствует низкой продукции стероидов и инсулиноподобных факторов роста 1 и 2, в результате чего снижается их жизнеспособность in vitro [26]. Согласно гипотезе Tartagni M. с соавт., терапия эстрогенами подавляет уровень сывороточного ФСГ, приводя к восстановлению нормального числа рецепторов к ФСГ в оставшихся фолликулах, что в свою очередь может улучшить ответ яичников на действие экзогенных гонадотропинов [1].

Существует множество гипотез, на основе которых пытаются объяснить эффекты гормональной, кортикостероидной и иммуносупрессивной терапии при ПНЯ в случае спонтанного наступления беременности или на фоне проводимой терапии. Эстрогены, самостоятельно или в составе ЗГТ, оказывают положительный эффект на фолликулогенез и последующее зачатие. Считается, что экзогенно вводимые эстрогены могут повышать чувствительность гранулезных клеток в оставшихся фолликулах к действию ФСГ, способствуя таким образом синхронизированному их росту с последующей овуляцией [7]. Более того, некоторые экспериментальные данные подтверждают, что эстрогены могут улучшить и связывание рецепторов ФСГ с гормонами, что в дальнейшем способствует улучшению качества фолликулов, яйцеклеток и эмбрионов. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), видимо, помимо возможного ребаунд-эффекта, могут играть подобную роль вследствие влияния на рецепторы гонадотропинов.

По данным отечественных авторов, Тагиевой Г.В. (2005) и Табеевой Г.И. (2009) на фоне ЗГТ беременность наступила в 3,7% и 5,1% случаев, соответственно [16, 27]. Авторы высказывают предположение, что повышенный уровень тестостерона, который встречается лишь у 4,2% больных с ПНЯ [4], может свидетельствовать об относительной сохранности овариального резерва и является залогом успешной стимуляции овуляции, в то время как проведение биопсии яичников не является абсолютным критерием, подтверждающим наличие примордиального пула [4, 8].

Читайте также:
Липа при беременности

Десенситизация гипофиза перед стимуляцией овуляции у больных с ПНЯ или возможность спонтанного восстановления функции яичников, как ребаунд-эффект после отмены супрессирующей терапии с помощью КОК, некоторое время оставался методом, привлекающим особое внимание ученых. В большинстве исследований для этих целей использовались препараты различных агонистов гонадотропин-релизинг гормона (аГнРг). Однако в плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых исследованиях, проведенных Rosen G.F. с соавт. [28] и van KasterenY.M. с соавт. [29], было общепризнанно, что гипофизарная супрессия аГнРГ не улучшает результаты у пациенток с ПНЯ в плане наступления беременности и овуляции. Максимальная доза гонадотропинов для больных с ПНЯ составляет 450 МЕ/сут, так как высокие дозы экзогенных гонадотропинов могут приводить к повышению экспрессии аутоантигенов на гранулезных клетках яичников [30], что крайне нежелательно для пациенток с уже отягощенным аутоиммунным статусом или предрасположенностью к таковому. У больных с ПНЯ исходно яичниковые антитела встречаются примерно в 20% случаев, антитела к щитовидной железе – в 27%, неэндокринные аутоиммунные заболевания – в 18% [31].

В 2007 году в литературе появились 2 обнадеживающих плацебо-контролируемых исследования, в одном из которых Badawy A. с соавторами провели десенсибилизацию гипофиза а-ГнРГ в сочетании с иммунной супрессией дексаметазоном в дозе 6 мг в сутки на протяжении 38 дней с последующей стимуляцией овуляции ЧМГ по 300 МЕ/сутки. Частота наступления овуляции и беременности в основной группе составила 20,7% и 7% по сравнению с 10,3% и 0% в группе плацебо (р β -ФСГ. Овуляция была зафиксирована в 32% и наступление беременности в 16% случаев в основной группе в сравнении с отсутствием таковых в группе плацебо. Автор подчеркнул, что условием наступления беременности было снижение уровня ФСГ до 15 и менее мМЕ/мл после предварительной двухнедельной терапии эстрогенами. Проведенное подобное исследование Жахур Н.А. в 2010 году не позволило добиться столь оптимистичных результатов в плане наступления беременности. Овуляция была достигнута в 23,5% случаев в основной группе, беременности достичь не удалось (р>0,05) [36].

Несмотря на то, что Davis O. [37] сообщил об успешных результатах индукции овуляции на фоне применения высоких доз кломифен-цитрата в сочетании с кортикостероидными препаратами и 17-β-эстрадиолом у больных с ПНЯ, в литературе дискутируется вопрос о целесообразности использования антиэстрогенов у больных с крайне ограниченным овариальным резервом. Известно, что для получения положительных результатов на этом виде терапии необходим исходный базальный уровень эстрогенов по крайней мере соответствующий показателям ранней пролиферативной фазы менструального цикла, в то время как у пациенток с ПНЯ отмечается выраженное гипоэстрогенное состояние.

В последние годы разрабатываются новые подходы к лечению бесплодия при ПНЯ.

Рекрут фолликулов – непрерывно происходящий процесс выхода примордиальных фолликулов из овариального пула, подразумевающий сложный двунаправленный диалог между ооцитами и соматическими клетками яичника, регулируемый многочисленными представителями суперсемейства TGF- β . В течение 4 месяцев беспорядочно рекрутируемые фолликулы выстраиваются в ранжированную по степени зрелости когорту (процесс их конверсии), в результате чего единственный фолликул достигает доминантной зрелости. В яичниках молодых фертильных женщин процесс конверсии хорошо регулируемый механизм, приводящий к эпизодическому циклическому созреванию группы фолликулов, что, в конечном счете, определяет ритм менструального цикла, в то время как у женщин с физиологическим и преждевременным старением яичников подобной закономерности не наблюдается.

В процессе эволюции от доминирования над гонадотропинами андрогены перешли к тесному с ними сотрудничеству. Контроль созревания фолликулов, безусловно, осуществляется под влиянием гонадотропинов, в то время как андрогены отвечают за процесс их рекрутинга, так как из примордиального пула отбираются фолликулы с максимальным числом андрогенных рецепторов. Таким образом, положительное воздействие андрогенов на фолликулогенез проявляется на относительно ранней стадии созревания фолликула. Признание этого факта является основанием для внедрения новых лекарственных средств для стимуляции овуляции, а также пересмотра временных параметров начала терапии и ее продолжительности. Цикл лечения должен быть направлен на период от рекрутинга до овуляции, и составлять около 4-6 месяцев. Переориентация индукции овуляции с последних 2 недель гонадотропинчувствительной стадии на более ранние этапы созревания фолликула позволит значительно улучшить эффективность стимуляции суперовуляции у женщин с ПНЯ [38].

До настоящего времени FDA не разрешает использовать тестостерон у женщин, чем объясняется интенсивный поиск гормональных средств, обладающих андрогеноподобным действием. В 2009 году греческие ученые Mamas L. и Mamas E. представили обнадеживающие результаты лечения бесплодия у женщин с ПНЯ дегидроэпиандростероном (ДГЭА) по 75 мг/сутки на протяжении 6 месяцев [36]. ДГЭА – эндогенный стероидный гормон, вырабатываемый сетчатой зоной коры надпочечников и тека-клетками яичников. Его уровень в организме женщин стремительно снижается с возрастом и при эстрогендефицитных состояниях. Он является важным звеном в продукции тестостерона, Е2 и андростендиона. [40]. После первоначального, почти случайного, подтверждения факта стимуляции функции яичников на фоне приема ДГЭА в фазе менопаузального перехода также была доказано его эффективность при «бедном» овариальном резерве, а также в программах ЭКО, что объясняется повышением числа и качества получаемых ооцитов и эмбрионов. Наряду с этим использование ДГЭА снижает эмбриональную анеуплоидию и, следовательно, частоту выкидышей [41].

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: